duminică, 22 martie 2015

Vanoxerine –o noua optiune pentru conversia fibrilatiei atriale si a flutter-ului atrial



Vanoxerine, un derivat de piperazina (1,4-dialkylpiperazine), cercetat initial pentru dependenta de cocaina si pentru boala Parkinson, datorita propietatilor de  blocare a  recaptarii dopaminei (dopamine reuptake inhibitor -DRI),  este evaluat in prezent  pentru propietatile sala antiaritmice, avand actiune blocanta, dependenta de frecventa cardiaca, asupra mai multor  tipuri de canale ionice precum  canalele de potasiu (IKr), canalele de Ca de tip L si canalele de Na.

COR-ART, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo controlat,  a evaluat efectul a 3 doze orale unice de vanoxerine pentru conversia fibrilatiei atriale (FA) si a flutter-ului atrial (FlA) cu debut recent.

104 subiecti simptomatici cu FA/FlA  cu debut <7 zile, au fost ranzomizati  secvential  pentru bratul cu o doza unica orala de vanoxerine (200 mg, 300mg sau 400mg) sau placebo, si ulterior monitorizati Holter ECG/24 h pentru a urmari conversia la ritm sinusal (RS) dar si pentru a evalua efectele proaritmice, avand in vedere  ca acest medicament determina si o crestere semnificativa a intervalului QT.

Conversia la RS a fost dependenta de doza dupa cum urmeaza:
  • 200 mg -18.2% la 4 ore, 59.1% la  24 ore,
  • 300mg - 44% la 4 ore, 64% la 24 ore,
  • 400 mg -52% la 4 ore, 84% la 24 ore.
Rata de conversie pe 24 ore a fost semnificativ mai mare fata de placebo (31.3% pentru grupul placebo; p = 0.0421, p = 0.0138, p = 0.0001 pentru  grupul cu vanoxerine cu 200, 300, si 400 mg).
Desi a determinat o crestere semnificativa, dependenta de doza, a intervalului QT, nu s-au inregistrat episoade  de tahicardie ventriculara monomorfa sau polimorfa.

Acest studiu a dovedit  eficacicatea fata de placebo, insa studii viitoare ar fi necesare  pentru a atesta si eficacitatea  in comparatie cu medicamentele antiarimimice actuale, utilizate  pentru conversia acestor aritmii.

Sursa: H.C. Dittrich et al - COR-ART: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Dose Ranging Study To Evaluate Single Oral Doses of Vanoxerine for Conversion of Recent Onset Atrial Fibrillation or Flutter to Normal Sinus Rhythm, Heart Rhythm 2015 Feb 12



joi, 19 martie 2015

Stimularea electrica vagala transcutanata cu energie joasa suprima fibrilatia atriala



In studiile efectuate  pe caini stimularea electrica vagala cu energie suficient de  mica pentru a nu scadea frecventa sinusala sau conducerea atrioventriculara suprima inductibilitatea si sustinerea fibrilatiei atriale, mecanismul cel mai probabil implicat fiind suprimarea activitatii simpatice cardiace.

Intr-un studiu recent publicat in Journal of the American College of Cardiology, stimularea electrica cu energie mica la nivelul tragusului (low-level tragus electrical stimulation - LLTS) a prezentat rezultate similare la oameni, sugerand ca LLTS  poate fi o alternativa non-invaziva a stimularii vagale. 

Studiul a fost efectuat pe 40 de pacienti cu fibrilatie atriala paroxistica, impartiti in doua grupe, fara caracteristice diferite intre cele doua grupuri. 20 de pacienti au efectuat LLTS  (20 Hz) timp de o ora la nivelul urechii drepte (cu 50% mai putin decat nivelul ce reduce frecventa sinusala).  Durata fibrilatiei atriale indusa prin pacing a fost scazuta semnificativ in lotul cu LLTS fata de lotul control, cu 6.3 ± 1.9 min (p = 0.0002). Lungimea ciclui in  fibrilatie atriala a scazut cu 28.8 ± 6.5 ms in lotul cu LLTS (p = 0.0002).

In plus, conform acestui studiu Stavrakis si colab, din cadrul  Universitatii din Oklahoma, LLTS are si proprietati antiinflamatorii, prin reducerea TNF (tumor necrosis factor)-alpha si a protein C  reactive.

In concluzie acest studiu promoveaza paradigma in curs de dezvoltare de neuromodulare a fibrilatiei atriale. Studii viitoare sunt insa necesare pentru a investiga efectul stimularii cronice a tragusului cu energie mica asupra fibrilatiei atriale dar si in alte afectiuni ce ar necesita reducerea inervarii simpatice cardiace, precum insuficienta cardiaca, aritmiile ventriculare etc.

S.Stavrakis et al- Low-Level Transcutaneous Electrical Vagus Nerve Stimulation Suppresses Atrial Fibrillation,  
J Am Coll Cardiol. 2015;65(9):867-875. doi:10.1016/j.jacc.2014.12.026

marți, 24 februarie 2015

Noi agenti inotropi




In insuficienta cardiaca cuplarea excitatie-contractie este semnificativ alterata prin acumularea anormala de calciu la  nivelul reticulului sarcoplasmic(RS).

In mod normal calciul intra in celula prin activarea canalelor de calciu de tip L si declanseaza eliberarea unei mari cantitati de calciu  din RS prin intermediul receptorilor rianodinici (RyR). Calciul eliberat se leaga de troponina C determinand activarea proteinelor contractile. Pentru relaxare calciul este transportat inapoi in RS prin intermediul SERCA  (sarcoplasmic reticulum calcium pump)si inafara celulei prin NCX (sodium calcium exchanger). 

In IC captarea calciului in RS este deficitara, pe de o parte prin scurgerea acestuia prin receptorii rianodinici si pe de alta parte prin scaderea recaptarii datorita scaderii numarului de proteine SERCA si cresterea eliminarii de calciu extracelular prin cresterea numarului de NCX.
Principalii agenti inotropi actuali sunt glicozidele cardiace (inhiba pompa Na+/K+ cu activarea secundara a NCX si acumularea de calciu intracelular), agonistii de receptori β1adrenergici (stimuleaza cresterea  de AMPc ce activeaza PKA si fosfoforileaza  canalele de calciu de tip L,  crescand influxul  de calciu, insa densitatea receptorilor beta adrenergici este redusa in IC ), inhibitorii de PDE (inhiba degradarea de AMPc) si sensibilizatorii de calciu-levosimendan (cresc forta contractie fara a creste eliberarea de calciu intracelular prin cresterea afinitatii troponinei C pentru calciu, insa intr-o maniera dependenta de concentratia de calciu, aceasta  fiind mai mare in timpul sistolei, sensibilitatea fiind diminuata in timpul diastolei cand scade concentratia de calciu).

Noi agenti inotropi au aparut, avand mecanisme diferite:

Sursa imagine:www.discoverymedicine.com
-istaroxim, un nou agent luso-inotropic,  ce inhiba ATP-aza Na+/K+  si activeaza proteinele SERCA, fara a creste consumul de  oxigen, prin mecanisme diferite de cele ale digitalicelor. Studiul HORIZON -HF a evaluat efectele hemodinamice, ecocardiografice si neurohormonale ale adminstrarii intravenoase de istaroxim, in 3 doze diferite (0.5 µg/kg/min, 1 µg/kg/min, 1.5 µg/kg/min),  la 120 de pacienti cu IC si fractie de ejectie redusa. Obiectivul primar a fost scaderea presiunii capilare pulmonare blocate (PCWP-pulmonary capillary wedge pressure),  acesta fiind atins sub toate cele 3 doze. Doza cea mai mare a determinat cresterea tensiunii arteriale sistolice, cresterea tranzitorie a indexului cardiac, scaderea frecventei cardiace si a volumele diastolice si sistolice, fara afectarea fractiei de ejectie. Amelioarea functiei diastolice a fost obiectivata prin cresterea TDE ( timpul de decelerare al undei E) si scaderea raportului E/E’.Profilul hemodinamic indus reflecta efectele inotrope si lusitrope. 

- omecamtiv mercabil, ca si reprezentant al unei noi clase medicamentoase, respectiv “activatorii miozinei cardiace” . Aceste molecule stimuleaza activitatea ATP-azica a miozinei si determina cresterea numarului  de punti transversale activate per unitatea de timp, crescand forta contractila, fara a creste cantitatea de calciu intracelulara. In urma studiilor clinice s-a demonstrat ca acesta creste volumul sistolic si fractia de ejectie, insa prelungeste  timpul sistolic de ejectie al VS, ceea ce a dus la ipoteza ca ar putea afecta timpul de umplere diastolica in special in timpul efortului, ipoteza ce a fost testata ulterior pe 94 de pacienti cu angina de efort si IC cu fractie de ejectie redusa, la care toleranta la efort nu a fost afectata.

-cresterea proteinelor SERCA prin terapie genica - Studiul CUPID (Calcium Up-regulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease), un studiu de faza II efectuat pe 39 de pacienti cu IC severa, randomizati pentru transfer de proteine SERCA2a mediat prin virus adeno asociat  versus placebo ce a demonstrate ameliorarea simptomelor si a remodelarii cardiace, insa persista problem le gate de transferal genic, noi generatii de virusi adnoasociati  fiind in cercetare

-donori de “nitroxyl”(HNO), o noua generatie de inodilatatori. HNO, derivat de la NO, prezinta atat puternice propietati vasorelaxante,  arteriale si venoase, cat si efecte inotrope si lusitrope, in continuare in curs de elucidare, aparent prin modificarea unor reziduuri specifice de cisteina de la nivelul fosfolambabului  si/sau proteinelor SERCA2a. In prezent se efectueaza studii clinice cu donori de HNO precum CXL-1020, efectul inotrop si lusitrop pozitiv fiind deja confirmat pe animale.

-stabilizatori ai receptorilor rianodinici (RyR), cu rolul de a opri scurgerea de calciu din RS. Aceasta scurgere determina   pe langa scaderea disponibilitatii calciului pentru contractia sistolica, disfunctie diastolica prin activarea proteinelor contractile in diastola si poate fi trigger pentru aritmii. Unul din primii compusi studiati este  JTV519, o benzotiazepina, ce restaureaza functia anormala a acestor receptori si imbunatateste functia sistolica si diastolica, dar are in plus si proprieteati de inhibare a canalelor de calciu de tip L, a canalelor de potasiu si posibil si asupra altor transportori . De aceea au fost dezvoltate noi molecule care sa actioneze in mod specific pe stabilizarea RyR, precum S44121, pe baza caruia se desfasoara studii clinice multicentrice de faza II-ISRCTN.

-modulare energetica - piruvatul administrat la pacientii cu IC determina cresterea pontetialului de fosforilare si o crestere a energiei libere prin hidroliza ATP-ului,  crescand disponibilitatea energetica necesara proteinelor SERCA. Insa pentru a trata pacienti cu insuficienta cardiaca acuta este necesara  o concentratie arteriala mare, necesitand practic adminstrare intraarteriala.


Sursa: Hasenfuss G., Teerlink J.R.-Cardiac inotropes: current agents and future directions. European Heart Journal, 2011

sâmbătă, 21 februarie 2015

Terapia de resincronizare cardiaca adaptativa

Terapia de resincronizare cardiaca adaptativa (TRCa) reprezinta un algoritm nou de resincronizare, mai fiziologic, ce permite schimbarea automata ambulatorie intre  sincronizarea ventriculara stanga si cea biventriculara si optimizarea continua a intarzierii atrioventriculare si interventriculare pe baza unor masuratori periodice a conducerii intrinseci.


Studiile actuale sugereaza ca TRCa poate avea beneficii fata de stimularea biventriculara clasica, optimizata ecocardiografic. Setarile ecocardiografice in conditii de repaus nu mai sunt optime cand pacientul este activ. Intr-un studiu multicentric condus de Medtronic (MIRACLE, MIRACLE ICD, PROSPECT si InSync III Marquis) s-a comporat scorul clinic composit (SCC) la 6 luni la pacientii cu TRCa (266 pacienti) fata ce cei cu TRC clasica, cu optimizare ghidata ecocardiografica (485 pacienti). Grupul cu TRCa a prezentat o imbunatatire a SCC de11.9% (95% CI:2.7-19.2). Pacientii din acest grup au fost semnificativ mai susceptibili de a avea o imbunatatire a SCC (odds ratio ¼ 1.65, 95% CI: 1.1–2.5).


La pacientii cu conducere atrioventriculara normala TRCa va oferi in principal stimularea ventriculara stanga (adaptive left ventricular pacing), determinand fuziune cu activitatea intrinseca a ventriculului drept (VD). Scopul este ca stimularea ventriculara stanga (VS) sa apara la 70% din intervalul AV intrinsic, cu 40 ms inaintea debutului QRS-ului intrinsic iar ulterior contractia VD intrinseca completeaza activarea biventriculara. 
Sursa imagine:www.medtronicfeatures.com


Cand frecventa cardiaca este crescuta (>100bpm, non-aritmica), conducerea atrioventriculara (AV) este prelungita, sau captura VS este pierduta  se activeaza stimularea biventriculara adaptativa (adaptive biventricular pacing). Un interval AV intrinsic este considerat prelungit cand este peste 200 ms fata de o unda P detectata  si de peste 250 ms fata de o unda P stimulate. Intarzierea AV este ajustata la aproximativ 30 ms dupa sfarsitul undei P dar cu cel putin 50 ms inainte de debutul QRS.


TRC adaptativa poate fi programata  “Adaptive Bi-V and LV” sau “Adaptive Bi-V”. In cazul unei tahiaritmii TRC adaptativa se suspenda, trecandu-se la TRC biventriculara non-adaptativa ce va utiliza ultimele intervale setate.


                      Surse: 1.Singh J.P. et al - Clinical response with adaptive CRT algorithm compared with CRT with echocardiography optimized atrioventricular delay:a retrospective analysis of multicentre trials, Europace (2013) 15, 1622–1628 doi:10.1093/europace/eut107 
2. Medtronic- Adaptive CRT, Indication, Safety and Warnings (www.medtronicfeatures.com